浙大申有青教授、邵世群研究员和北大李子臣教授Adv. Mater.：黏液渗透和细胞结合型胶束作为有效口服纳米药物用于癌症药物递送

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口服药物递送具有给药方便、患者依从性好和安全性高等优势，是一种具有良好应用前景的抗癌药物递送方式。然而，在药物顺利到达肿瘤并发挥疗效之前，纳米药物需经一系列胃肠道生理屏障。肠上皮杯状细胞分泌的黏液是纳米药物口服吸收的重要屏障。一般认为只有表面高度亲水的纳米药物才能顺利地渗透黏液，如亲水性材料聚乙二醇（PEG）常用于载体的修饰，以增加渗透。然而，表面亲水性的药物载体一般对细胞“隐形”，极大地降低了肠上皮细胞的吸收。因此，如何调控纳米药物的表面性质使其具有高效黏液渗透性能的同时，还具有很强的上皮细胞摄取及入血能力，是提高纳米药物的口服生物利用度的关键，也是口服抗肿瘤纳米药物设计的难点。

近日，浙江大学申有青教授、邵世群研究员和北京大学李子臣教授在Advanced Materials (IF: 30.849)杂志上发表文章Mucus penetrating and cell-binding polyzwitterionic micelles as potent oral nanomedicine for cancer drug delivery。研究人员开发了一种基于三级胺氮氧结构的口服紫杉醇（PTX）胶束递送系统，有效实现了胶束的黏液渗透和肠细胞吸收，显著提高了PTX的口服生物利用度和肿瘤分布，显著增强了PTX对细胞和肝癌病人来源肿瘤模型的治疗效果，为口服抗肿瘤纳米药物设计提供了新思路。

图1. OPDEA-PCL胶束的黏液渗透和肠细胞吸收示意图. a, 双亲性嵌段聚合物OPDEA-PCL的化学结构及OPDEA-PCL/PTX胶束的自组装; b, OPDEA-PCL胶束的黏液渗透和肠细胞的吸收过程.

本文要点：

1）胶束亲水端OPDEA为含三级胺氮氧结构的两性离子聚合物，呈强亲水性，与蛋白结合力很弱。研究发现，相比常规的黏液渗透纳米粒（PEG-PCL胶束），OPDEA-PCL胶束与粘蛋白的相互作用更弱，具有更强的肠黏液渗透性能。

2）与黏液渗透纳米粒对细胞“隐形”不同，OPDEA-PCL胶束能够与Caco-2细胞膜产生相互作用，触发非溶酶体依赖的大胞饮介导的细胞内吞。OPDEA-PCL胶束进入细胞后主要分布在内质网和高尔基体，并通过高尔基体/血浆膜、内质网/高尔基体、微管蛋白等途径进行高水平的转胞吞作用。

因此，OPDEA-PCL胶束显著地提高了PTX的口服生物利用度和肿瘤分布。同时，OPDEA-PCL/PTX胶束以跨肿瘤细胞主动渗透形式，获得了很好的瘤内渗透效果，显著地抑制了肝癌HepG2模型、人源肝癌肿瘤异种移植模型（PDX）和三阴性乳腺癌模型的生长，且具有良好的体内安全性。

图2. OPDEA-PCL胶束的黏液渗透和在体肠吸收研究. a, 胶束在黏液Transwell^®模型的渗透行为; b,c, 胶束与粘蛋白相互作用的量热学曲线及相关参数 (b, OPDEA-PCL胶束; c, PEG-PCL胶束); d, 胶束在大鼠空肠灌注3 h后的肠滞留行为及荧光定量; e, 空肠切片的荧光分布.

图3. OPDEA-PCL胶束在Caco-2细胞单层模型的转胞吞机制研究. a, 胶束的摄取行为 (左, 共聚焦图片; 右, 流式细胞分析); b, OPDEA-PCL胶束的内吞机制; c-e, OPDEA-PCL胶束的细胞器分布 (c, 胶束的细胞器分布; b, 划线区域的荧光分析; e, 胶束与细胞器的共定位系数); f, OPDEA-PCL胶束的细胞外排 (i)及机制 (ii); g, 胶束的细胞转胞吞研究; h, OPDEA-PCL胶束的细胞转胞吞机制; i, Transwell^®小室基底端4T1细胞摄取经Caco-2细胞转胞吞OPDEA-PCL胶束的行为 (左, 共聚焦图片; 右, 流式细胞分析).

图4. OPDEA-PCL/PTX胶束的抗肿瘤研究. a-c, OPDEA-PCL/PTX胶束抗肝癌HepG2皮下瘤 (a), 肝癌PDX模型 (b)和乳腺癌4T1原位瘤模型 (c)的研究: (i) 肿瘤生长曲线; (ii)肿瘤解剖照片; (iii)平均肿瘤质量; d, 各组肿瘤的H&E和TUNEL分析.

论文通讯作者为浙江大学申有青教授、邵世群研究员和北京大学李子臣教授。第一作者为北京大学博士后范武发。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研究计划和浙江省重点研究计划项目资助。

原文链接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202109189

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